Ο μηχανισμός φαρμακολογικής δράσης της ασπιρίνης έγινε γνωστός το 1971 με τις μελέτες του φαρμακολόγου John Robert Vane (Βασιλικό Κολλέγιο Χειρούργων, Royal College of Surgeons, Λονδίνο). Ο Vane έδειξε ότι η ασπιρίνη καταστέλλει την παραγωγή των προσταγλανδινών και των
θρομβοξανίων. Μαζί με τους βιοχημικούς Sune K. Bergström και Bengt I. Samuelsson τιμήθηκε με το βραβείο Nobel φυσιολογίας ή ιατρικής το 1982 “για τις ανακαλύψεις τους αναφορικά με τις προσταγλανδίνες και τις σχετικές βιολογικώς ενεργές ουσίες” [Αναφ. 8].
Προστανοειδή. Οι προσταγλανδίνες μαζί με τα θρομβοξάνια και τα λευκοτριένια, είναι συλλογικώς γνωστά ως προστανοειδή (prostanoids). Τα προστανοειδή αποτελούν ομάδα χημικών λιπαρών οξέων, με οξυγονούχες ομάδες και χαρακτηριστικούς πενταμελείς ή εξαμελείς δακτυλίους και έχουν μεγάλη βιολογική σημασία. Αποτελούν υποκατηγορία των εικοσανοειδών (ακόρεστα οξέα με 20 άτομα άνθρακα) και παράγονται στον οργανισμό με ενζυματική οξείδωση ενός ω-6 πολυακόρεστου C-20 λιπαρού οξέος, του αραχιδονικού οξέος (5,8,11,14-εικοσα-τετραεν-οϊκό οξύ, με όλους τους διπλούς δεσμούς cis), το οποίο βρίσκεται υπό τη μορφή φωσφολιποειδών στις μεμβράνες των κυττάρων.
Το αραχιδονικό οξύ έχει ιδιαίτερη βιοχημική σημασία και είναι κύριος φλεγμονογόνος παράγοντας. Αν η μεμβράνη ενός κυττάρου υποστεί κάποια βλάβη (π.χ. από τραυματισμό ή μόλυνση), από αυτήν εκλύονται φωσφολιποειδή, τα οποία διασπώνται ενζυματικά και απελευθερώνουν αραχιδονικό οξύ, το οποίο με τη σειρά του οξειδώνεται ενζυματικά σχηματίζοντας μια ποικιλία προστανοειδών.
1. Κάποιες προσταγλανδίνες μπορεί να συμμετέχουν στη μνήμη και άλλες εγκεφαλικές λειτουργίες
2. Ορισμένες προσταγλανδίνες ευαισθητοποιούν τις νευρικές απολήξεις και μεταδίδουν τον πόνο στον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό
3. Δύο προσταγλανδίνες χαλαρώνουν τους μυς των πνευμόνων και μία άλλη τους συστέλλει
4. Δύο προσταγλανδίνες προστατεύουν τα εσωτερικά τοιχώματα του στομάχου
5. Ορισμένες προσταγλανδίνες διαστέλλουν τα μικρά αιμοφόρα αγγεία, γεγονός που οδηγεί σε κοκκίνισμα του δέρματος και μια αίσθηση καύσου που συνοδεύει κάθε φλεγμονή
6. Δύο προσταγλανδίνες συστέλλουν τους μυς της μήτρας, ενώ μία άλλη τους χαλαρώνει.
7. Δύο προσταγλανδίνες αυξάνουν τη ροή αίματος στους νεφρούς.
Τα προστανοειδή εμπλέκονται σε μεγάλο αριθμό παθοφυσιολογικών λειτουργιών, όπως οι φλεγμονές, η αιμόσταση, η θερμόσταση, η θρόμβωση, η κυτταροπροστασία, η εξέλκωση και η νεφρική ανεπάρκεια [Αναφ. 9].
Οι προσταγλανδίνες (prostaglandins, PG) είναι τυπικά προστανοειδή. Το όνομά τους προέρχεται από το prostate + gland (προστατικός αδένας) επειδή αρχικά πίστευαν ότι παράγονται στον προστάτη. Σήμερα είναι γνωστό ότι παράγονται σε πολλούς ιστούς του οργανισμού. Οι προσταγλανδίνες δρουν ως “επιτόπιες ορμόνες”, δηλ. ορμόνες που παράγονται και δρουν στο σημείο που εμφανίζεται κάποια βλάβη. Εμπλέκονται σε πλήθος λειτουργιών στο σώμα, όπως στη διάδοση του πόνου προς τον εγκέφαλο, στη θερμόσταση και στις φλεγμονές. Τυπική συγκέντρωση της προσταγλανδίνης Ε2 στο αρθρικό υγρό πάσχοντος από ρευματοειδή αρθρίτιδα είναι 20 ng/mL [Αναφ. 8β]. Τα θρομβοξάνια (thromboxanes, TX) εμπλέκονται κυρίως σε μηχανισμούς συσσώρευσης των αιμοπεταλίων και στον σχηματισμό θρόμβων αίματος. Στο σχήμα δεξιά αναφέρονται κάποιες από τις πλέον χαρακτηριστικές δράσεις των προσταγλανδινών [Αναφ. 9γ].
O Vane απέδειξε ότι οι ομάδες προσταγλανδινών Ε2 και Ι2 (PGE2, PGI2) προκαλούν συμπτώματα φλεγμονής, περιλαμβανόμενης της αγγειοδιαστολής των αιμοφόρων αγγείων και την αύξηση της θερμοκρασίας (πυρετός). Mε ραδιενεργώς επισημασμένο αραχιδονικό οξύ απέδειξε ότι η ασπιρίνη και φάρμακα με ανάλογες ιδιότητες, που συλλογικά αναφέρονται ως “μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα” (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs), αναστέλλουν την παραγωγή των προσταγλανδινών Ε2 και F2a.
Κυκλοοξυγονάσες. Οι κυκλοοξυγονάσες (cyclooxygenases, COX) είναι ένζυμα που καταλύουν την οξείδωση του αραχιδονικού οξέος για να σχηματιστούν προσταγλανδίνες και στη συνέχεια θρομβοξάνια. Η ονομασία τους προφανώς προέρχεται από την “κυκλοποίηση” του αραχιδονικού οξέος και την εισαγωγή οξυγονούχων ομάδων (υδροξύλια, καρβονύλια, υδροπεροξυ-ομάδες). Η φαρμακευτικη δράση της ασπιρίνης και των άλλων “μη-στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων” οφείλεται στην αναστολή των κυκλοοξυγονασών [Αναφ. 10].
Ακετυλίωση της COX-1 από την ασπιρίνη αποτρέπει την πρόσδεση του αραχιδονικού οξέος.[ κάνοντας κλικ εδώ μπορείτε να δείτε τη τριδιάστατη αναπαράσταση του ενεργού κέντρου μέσω του προγράμματος Jmol, από το Davidson College, Charlotte, Β. Καρολίνας, ΗΠΑ ]
Από τις τρεις ισομορφές του ενζύμου που υπάρχουν, έχουν μελετηθεί διεξοδικά οι κυκλοοξυγονάσες COX-1 και COX-2. Είναι δομικά παρόμοιες και τα μοριακά βάρη τους είναι 70 και 72 kDa, αντίστοιχα. Εμφανίζουν κατά περίπου 65% την ίδια αλληλουχία αμινοξέων και τα ενεργά τους κέντρα είναι σχεδόν ίδια.
Η COX-1 παράγει το βασικό (απαραίτητο) επίπεδο προσταγλανδινών (baseline level). Παράγεται συνεχώς στο στομάχι, στα αιμοφόρα αγγεία, στα αιμοπετάλια και σε τμήματα των νεφρών. Η αναστολή της COX-1 δεν είναι επιθυμητή, αφού καταλύει την παραγωγή προσταγλανδινών στο βασικό επίπεδο της “συντήρησης”.
Η COX-2 βρίσκεται σε λίγα όργανα, όπως στο εγκέφαλο και σε τμήματα των νεφρών. Παράγεται όμως παντού κατόπιν διέγερσης (through stimulation) από διάφορους διαμεσολαβητές και οδηγεί σε φλεγμονή, δηλ. σε περιπτώσεις βλάβης των ιστών ή σε περιπτώσεις μολύνσεων. Καταλύει την παραγωγή προσταγλανδινών που εμπλέκονται σε φλεγμονές και σχετίζονται με τους μηχανισμούς ανοσοαπόκρισης. Σε αντίθεση με την COX-1, η αναστολή της COX-2 είναι επιθυμητή, αφού παράγει προσταγλανδίνες που προκαλούν φλεγμονή, πόνο και πυρετό. Ακόμη, πιστεύεται ότι η αναστολή της COX-2 μειώνει τις πιθανότητες ανάπτυξης ορισμένων ειδών καρκίνου.
Μια τρίτη γνωστή κυκλοοξυγονάση, η COX-3, πιστεύεται ότι υπάρχει στα εγκεφαλικά κύτταρα και συνδέεται με την ευεργετική επίδραση των μη-στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων στις κεφαλαλγίες (πονοκέφαλους).
Δυστυχώς η ασπιρίνη μαζί με την COX-2 αναστέλλει και την COX-1 και έτσι δεν επιτρέπει και την παραγωγή των φυσιολογικώς απαραίτητων προσταγλανδινών. Οι προσταγλανδίνες αυτές είναι απαραίτητες για την προστασία της εσωτερικής επιφάνειας του στομάχου από το υδροχλωρικό οξύ του γαστρικού υγρού, για την ομαλή λειτουργία των νεφρών και για τη συσσώρευση αιμοπεταλίων, όταν χρειαστεί, π.χ. για την επούλωση ενός τραύματος.
Τα αιμοπετάλια είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στη δράση της ασπιρίνης. Αυτό οφείλεται στο ότι, σε αντίθεση με άλλα κύτταρα, τα αιμοπετάλια δεν έχουν την ικανότητα να επαναπαράγουν κυκλοοξυγονάσες. Στην πράξη αυτό σημαίνει, ότι μία δόση μόλις 40 mg ασπιρίνης θα αναστείλει την κυκλοοξυγονάση των αιμοπεταλίων για 8 έως 10 ημέρες, που είναι ο μέσος χρόνος ζωής τους [Αναφ. 10γ].
Τρόπος δράσης της ασπιρίνης. Η ασπιρίνη δρα ως ακετυλιωτικό αντιδραστήριο. Ακετυλιώνει μια σερίνη (αμινοξύ) στο ενεργό κέντρο των COX (Ser530 στην COX-1, Ser516 στην COX-2) και τις απενεργοποιεί, καθιστώντας αδύνατη την πρόσδεση (docking) του μορίου του αραχιδονικού οξέος προκειμένου τούτο να υποστεί οξείδωση και να σχηματιστεί στη συνέχεια σειρά προσταγλανδινών.
Το γεγονός αυτό οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η ακετυλοομάδα της ασπιρίνης δεν δρα μόνο σαν καλυπτική ομάδα του φαινολικού υδροξυλίου (που καθιστά έτσι πιο ανεκτό το σαλικυλικό οξύ για το στομάχι), αλλά από μόνη της προσδίδει ιδιαίτερη φυσιολογική δράση στο φάρμακο, δράση που δεν διαθέτει το ελεύθερο σαλικυλικό οξύ.
Η ακετυλιωτική δράση της ασπιρίνης την καθιστά διαφορετική από τα άλλα μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, όπως η δικλοφενάκη και η ιβουπροφένη, που αναστέλλουν τη δράση των COX, αλλά κατά αντιστρεπτό τρόπο. Είναι χαρακτηριστικό το ότι η ασπιρίνη είναι κατά πολύ δραστικότερος αναστολέας της παραγωγής προσταγλανδινών σε σχέση με το ελεύθερο (μη ακετυλιωμένο) σαλικυλικό οξύ [Αναφ. 8β].
Μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα [Αναφ. 11]
Τα μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAIDs) αποτελούν χημικώς ετερογενείς μεγάλες ομάδες φαρμάκων τα οποία καταστέλλουν τις φλεγμονές κατά τρόπο ανάλογο με εκείνο των στεροειδών, αλλά με πολύ λιγότερες παρενέργειες (νάρκωση, καταστολή της αναπνευστικής λειτουργίας, εθισμό). Χρησιμοποιούνται ευρύτατα για τη θεραπεία φλεγμονωδών καταστάσεων και ως αναλγητικά για καταστάσεις όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η ουρική αρθρίτιδα (ποδάγρα), πόνοι περιόδου και κεφαλαλγίες. Είναι επίσης αποτελεσματικά αντιπυρετικά και γενικά αναλγητικά φάρμακα.
Τα NSAID χαρακτηρίζονται ως “αναστολείς της κυκλοοξυγονάσης”. Παρεμποδίζουν τη δράση των ενζύμων κυκλοοξυγονάσων (cyclooxugenase, COX) που είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση των προσταγλανδινών, των λευκοτριενίων και των θρομβοξανίων, γνωστών ως προστανοειδή, που εμπλέκονται σε πλήθος παθοφυσιολογικών λειτουργιών, όπως στη δημιουργία φλεγμονών. Αυτό όμως δεν σημαίνει ότι είναι αποκλειστικά επικίνδυνες ουσίες για τον οργανισμό.
Τυπική περίπτωση επιλεκτικού NSAID: Το φάρμακο Celebrex συνδέεται μόνο με τη δραστική θέση της COX-2 και όχι της COX-1. Αυτό οφείλεται στο ότι στην κρίσιμη αυτή θέση της COX-2 βρίσκεται το αμινοξύ βαλίνη το οποίο αφήνει χώρο (pocket) υποδοχής του μορίου του φαρμάκου. Αντίθετα, στην COX-1, στη θέση αυτή βρίσκεται το αμινοξύ ισολευκίνη, το οποίο προεξέχοντας λιγάκι δεν επιτρέπει την αποτελεσματική σύνδεση του φαρμάκου. Εξαιτίας αυτής της μικρής δομικής διαφοράς μεταξύ των δύο COX, το Celebrex δρα ως επιλεκτικός αναστολέας της COX-2 [
Αναφ. 9γ].
“Επιλεκτικά” NSAID: Μικρά επίπεδα προστανοειδών στο στομάχι (ως αποτέλεσμα αναστολής της COX-1) αυξάνουν την πιθανότητα έλκους, γαστρορραγίας και διάτρησης του στομάχου. Σήμερα επιδιώκεται η σύνθεση επιλεκτικών NSAID που θα αναστέλλουν μόνο την COX-2 και όχι την COX-1. Αυτό γίνεται εφικτό χάρις σε κάποιες μικρές δομικές διαφορές των ενεργών κέντρων των δύο ενζύμων. Τα επιλεκτικά NSAID γίνονται καλύτερα ανεκτά από τον οργανισμό, δεν δημιουργούν στομαχικά προβλήματα, αφού δεν θα επηρεάζουν την παραγωγή των προστανοειδών βασικού επιπέδου. Δυστυχώς, η ασπιρίνη είναι μη-επιλεκτικός αναστολέας.
Η περίπτωση της παρακεταμόλης: ‘Ενα από τα ευρύτερα χρησιμοποιούμενα αναλγητικά και αντιπυρετικά φάρμακα, είναι η παρακεταμόλη (ή ακεταμινοφένη: N-ακετυλο-π-αμινοφαινόλη). Χορηγείται μόνη της (Depon, Tylenol) ή σε συνδυασμό με άλλα αναλγητικά-αντιπυρετικά φαρμάκων. Η παρακεταμόλη δεν υπάγεται στα NSAID και ο ακριβής μηχανισμός δράσης της δεν είναι ακόμη γνωστός. Η αναλγητική δράση της παρακεταμόλης οφείλεται στην “ανύψωση” του ορίου πόνου που γίνεται αισθητός από ένα άτομο. Μειώνει τον πυρετό δρώντας στο θερμορυθμιστικό κέντρο του εγκεφάλου (υποθάλαμος).
Η παρακεταμόλη μειώνει τον πόνο σε περιπτώσεις ήπιας αρθρίτιδας, αλλά δεν παρουσιάζει κάποια ευεργετική δράση στις φλεγμονές και στα οιδήματα των αρθρώσεων. Αυτή η απουσία αντιφλεγμονώδους δράσης αποκλείει την παρακεταμόλη από την κατηγορία των NSAID [Αναφ. 11γ].
Ασπιρίνη και καρδιαγγειακά επεισόδια
Χαμηλές δόσεις ασπιρίνης και για μεγάλο χρονικό διάστημα διακόπτουν τον σχηματισμό του θρομβοξανίου Α2 (TXA2) στα αιμοπετάλια, αναστέλλοντας έτσι τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Αυτή η αντιπηκτική δράση καθιστά την ασπιρίνη χρήσιμο φάρμακο για τη μείωση του κινδύνου καρδιακών επεισοδίων. Καθημερινές δόσεις 40 mg ασπιρίνης παρεμποδίζουν σε μεγάλο ποσοστό την απελευθέρωση του TXA2, ενώ η βιοσύνθεση της χρήσιμης προσταγλανδίνης Ι2 (προστακυκλίνη: δραστικός αντιθρομβωτικός και αγγειοδιασταλτικός παράγοντας) επηρεάζεται ελάχιστα.
Ωστόσο, σοβαρή αρνητική επίπτωση της μακροχρόνιας λήψης ασπιρίνης είναι η μείωση της πηκτικής ικανότητας του αίματος και η αύξηση της πιθανότητας αιμορραγικών επεισοδίων ανάλογα με τις λαμβανόμενες δόσεις [Αναφ. 7α, 12].
Η δράση της ασπιρίνης σε περιπτώσεις καρδιακής προσβολής είναι σχεδόν άμεση και μπορεί να αποδειχθεί σωτήρια. Σε μια μελέτη πάνω στον καταλληλότερο τρόπο λήψης της ασπιρίνης στις περιπτώσεις αυτές, διαπιστώθηκε ότι η μάσηση του δισκίου (325 mg) μειώνει πολύ ταχύτερα τα επίπεδα του θρομβοξανίου Β2, σε σχέση με την κατάποσή του ή την κατάποση διάλυσής του στο νερό (βλ. διάγραμμα αριστερά) [Αναφ. 13].
Η ασπιρίνη (μόνη της ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα) χρησιμοποιείται από εκατομμύρια ανθρώπους που έχουν προβλήματα του κυκλοφορικού συστήματος. Εκτιμάται πως περίπου 30 εκατομμύρια αμερικανοί, που παρουσιάζουν καρδιαγγειακά προβλήματα, λαμβάνουν καθημερινά ασπιρίνη.
Οι ενδείξεις μέχρι σήμερα είναι ότι η ασπιρίνη σε πολλές περιπτώσεις έχει ευεργετικά αποτελέσματα στο κυκλοφορικό και ως αντιπηκτικό του αίματος. Ωστόσο, σε πολλά άτομα, όπως αυτά που πάσχουν από διαβήτη τύπου 2, τα θετικά αποτελέσματα και η μείωση του κινδύνου για καρδιακά επεισόδια είναι περιορισμένα. Πολλές έρευνες και επιδημιολογικές έρευνες επισημαίνουν αυτά τα προβλήματα [Αναφ. 14]. Θα πρέπει να τονισθεί ότι η καθημερινή λήψη ασπιρίνης, για να προληφθούν καρδιαγγειακά επεισόδια, σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να θεωρηθεί ως επικίνδυνη πρακτική και δεν θα πρέπει κανείς να την αρχίσει, εάν προηγουμένως δεν συμβουλευθεί τον γιατρό του [Αναφ. 14ζ].
‘Αλλες φαρμακολογικές δράσεις της ασπιρίνης
Διάφορες κλινικές έρευνες έδειξαν ότι η ασπιρίνη ως αντιφλεγμονώδες φάρμακο έχει αντικαρκινικές ιδιότητες, περιορίζοντας τον κίνδυνο κυρίως του καρκίνου του παχέος εντέρου (colorectal), του καρκίνου του προστάτη, ενώ δεν φαίνεται να έχει κάποια επίδραση στον καρκίνο των πνευμόνων [Αναφ. 15].
Η ασπιρίνη έχει χαρακτηριστεί ως “το φανταστικό φάρμακο” (wonder drug, miracle drug, amazing aspirin). Δικαιολογημένα παραμένει θέμα εντατικής έρευνας. Πέραν από την έρευνα πάνω στην πρόληψη του καρκίνου του παχέος εντέρου, υπό εξέταση βρίσκεται η δυνατότητα της ασπιρίνης να προλάβει την καθυστέρηση ανάπτυξης των εμβρύων, την προ-εκλαμψία, όπως επίσης και τη γεροντική άνοια [Αναφ. 16].
Στο εμπόριο κυκλοφορεί μεγάλος αριθμός βιβλίων που αναφέρονται στην ιστορία και τις ευεργετικές δράσεις της ασπιρίνης (εξώφυλλα από την Amazon.com).
Κάποια από τα πολλά γραμματόσημα διαφόρων κρατών που εκδόθηκαν κατά το τέλος της δεκαετίας του 1990 για τα 100 χρόνια από την ανακάλυψη της ασπιρίνης [Αναφ. 17].
Γενική βιβλιογραφία και ιστορία της ασπιρίνης
Gross M, Greenburg LA: “The Salicylates; A Critical bibliographical Review”, Hillhouse, New Haven, CT, 1948.
Fairley P: “The Conquest of Pain”, Michael Joseph, London, 1978.
Rainsford KD: “Aspirin and the Salicylates”, Butterworth, London, 1984.
Alstaedrer Ed: “Aspirin, The Medicine of the Century”, Bayer AG, AG, 1984.
Robert O, Vargaftig BB: “L’aspirine”, La Recherche 17 (No. 182):1322-1331, 1986.
Verg E, Gottfried P, Scultheies: “Milestone: the Bayer Story 1863-1988″, Leverkunsen, Bayer AG, 1988.
Royal Society of Chemistry: “Aspirin: A Curriculum Resource for Post-16 Chemistry Courses”, RSC publications, London, 1998.
Jourdier S: “A miracle drug”, Chemistry in Britain 34:33-35, 1999.
Cheng TO: “The History of Aspirin”, The Texas Heart Institute Journal 34:392-393, 2007.
Βιβλιογραφία – Πηγές από το Διαδίκτυο 1.(α) Merck Index, 12th ed, σελ. 144.
2. (α) Warner TD, Mitchell JA: “Cyclooxygenase-3 (COX-3): Filling in the gaps toward a COX continuum?” PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America), 99:13371-13373, 2002. (β) How Products Are Made: “Aspirin“.
3. (α) About.com, Bellis M: “History of Aspirin“. (β) Bayer, wonderdrug.com: “The history of aspirin“. (γ) Andermann AAJ (McGill University, Faculty of Medicine): “Physicians, Fads, and Pharmaceuticals: A History of Aspirin“. (δ) Bowdy M-E (ChemHeritage.org): “Aspirin Adventures: Felix Hoffmann“.
4. (α) SRI consulting: “PEP Review 2003-8“. (β)Wikipedia: “Kolbe-Schmitt reaction” (γ) CR Scientific: “Aspirin & Salicylic Acid“.
5. (α) Pharmpedia: “Stability of drugs:Factors affecting rates of hydrolysis and oxidation“. (β) Edwards LJ: “The hydrolysis of aspirin. A determination of the thermodynamic dissociation constant and a study of the reaction kinetics by ultra-violet spectrophotometry”, Trans. Faraday Soc., 46:723 – 735, 1950.
6. (α) Snavely MJ, Price JC, Won Jun H: “The stability of aspirin in a moisture containing direct compression tablet formulation”, 19(6), 729-738, 1993 (Abstract). (β) Li L-L, Zhan X-C, Tao J-L: “Evaluation of the stability of aspirin in solid state by the programmed humidifying and non-isothermal experiments”, Arch Pharm Res, 31(3):381-389, 2008 (αρχείο PDF, 261 ΚΒ). (γ) (ε) Fersht AR, Kirby AJ: “Hydrolysis of aspirin. Intramolecular general base catalysis of ester hydrolysis”, J. Am. Chem. Soc., 89(19):4857-4863, 1967 (Abstract). (δ) Chen H, van Osdel B, Vidaurrazaga L, Gibson I, Vea L: “Investigation of the Degradation of Aspirin in Different Media“, 2009 AAPS Annual Meeting and Exposition. (ε) Metrohm: “IC Application Note No. U-28: Salicylic acid impurity in aspirin tablets according to the USP method ” (αρχείο PDF, 37 KB). (στ) Enotes.com: “How products are made: Aspirin“.
7. (α) Wikipedia: “Aspirin“. (β) Hoffman L (HowStuffWorks.com): “How aspirin works“.
8. (α) Vane JR: “Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs”, Nature-New Biology, 231:232-235, 1971. (β) Vane J, Botting R: “Inflammation and the mechanism of action of anti-inflammatory drugs”, FASEB J 1:89-96, 1987 (αρχείο PDF, 1,11 MB). (γ) Vane JR, Botting RM: The mechanism of action of aspirin”, Thrombosis Research 110:255-258, 2003 (αρχείο PDF, 111 KB).
9. (α) Wikipedia: “Prostanoid“. (β) Samad TA, Sapirstein A, Woolf CJ: “Prostanoids and pain: unraveling mechanisms and revealing therapeutic targets”, Trends Mol Med., 8(8):390-396, 2002 (PubMed). (γ) National Institute of General Medical Sciences: “Chapter 4: Structure-Based drug design: From the computer to the clinic: Gripping arthritis pain“.
10. (α) Wikipedia: “Cyclooxygenase“. (β) Dubois RN, Abramson SB, Crofford L, Gupta RA, Simon LS, Van De Putte LB, Lipsky PE: “Cyclooxygenase in biology and disease”, FASEB J., 12(12):1063-73, 1998. (γ) Weber State University: “III. Analgesics and Anti-inflammatory Agents” (PubMed).
11. (α) Wikipedia: “Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs“. (β) Ogbru O (MedicineNet.com): “Medications and Drugs: Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs)“. (γ) Liberty.com: “List of NSAIDs“. (δ) Pharmacorama.com: “Cyclooxygenase inhibitors, NSAID – General features“.
12. (α) American Heart Association: “Aspirin in heart attack and stroke prevention“. (β) Tohgi H, Konno S, Tamura K, Kimura B, Kawano K: “Effects of low-to-high doses of aspirin on platelet aggregability and metabolites of thromboxane A2 and prostacyclin”, Stroke 23:1400-1403, 1992 (PubMed). (γ) PhysOrg.com: “Aspirin in heart attack prevention: How much, how long?” (Jan 2008).
13. (β) Family Health Guide (The Harvard Medical School): “Aspirin for heart attack: Chew or swallow?“. (β) Feldman M, Cryer B: Aspirin absorption rates and platelet inhibition times with 325-mg buffered aspirin tablets (chewed or swallowed intact) and with buffered aspirin solution”, The American Journal of Cardiology, 84(4):404-409, 1999 (Abstract).
14. (α) U.S. Preventive Services Task Force: “Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: Recommendation and rationale“, Annals of Internal Medicine, 136(2):157-160, 2002. (β) Eidelman RS, Hebert PR, Weisman SM, Hennekens CH: “An update on aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease”, Arch Intern Med., 163(17):2006-2010, 2003 (PubMed). (γ) Bartolucci A, Howard G: “Meta-analysis of the data from the six primary prevention trials of cardiovascular events using aspirin”, Am J Cardiol 98:746-750, 2006 (PubMed). (δ) Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, Uemura S, Kanauchi M, Doi N, Jinnouchi H, Sugiyama S, Saito Y: “Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized control trial. JAMA 300:2134-2141, 2008 (PubMed). (ε) Calvin AD, Aggarwal NR, Murad MH, Shi Q, Elamin MB, Geske JB, Fernandez Balsells MM, Albuquerque FN, Lampropulos JF, Erwin PJ, Smith SA, Montori VM: “Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events: A Systematic Review and Meta-Analysis Comparing Patients With and Without Diabetes”, Diabetes Care. 2009 (Epub ahead of print). (στ) Kasotakis G, Pipinos II, Lynch TG: “Aspirin resistance: Current evidence and clinical implications”, J Vasc Surg. 2009 (Epub ahead of print). (ζ) PathFinder News: “Όχι στην προληπτική χρήση της ασπιρίνης για την αποφυγή καρδιαγγειακών επεισοδίων“.
15. (α) Thun MJ, Namboodiri MM, Heath CW, Jr.: “Aspirin use and reduced risk of fatal colon cancer”", New England Journal of Medicine 325:1593-1596, 1991 (Abstract). (β) Marnett LJ: “Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon cancer”, Cancer Research 52:5575-5589, 1992 (αρχείο PDF, 3,8 MB). (γ) Thun MJ, Namboodiri MM, Calle EE, Flanders WD, Heath CW Jr.: “Aspirin use and risk of fatal cancer”, Cancer Research 53:1322-1327, 1993 (αρχείο PDF, 1,3 MB). (δ) Peleg IL, Maibach HT, Brown SH, Wilcox CM: “Aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drug use and the risk of subsequent colorectal cancer”, Archives of Internal medicine 154:394-399, 1994. (ε) Giovannucci E, Rimm EB, Stampfer MJ, Colditz GA, Ascherio A, Willett WC: “Aspirin use and the risk for colorectal cancer and adenoma in male health professionals”, Annals of Internal Medicine 121:241-246, 1994 (PubMed). (στ) Morgan G: “Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the chemoprevention of colorectal and oesophageal cancers”, Gut, 38(5): 646–648, 1996 (αρχείο PDF, 806 KB). (ζ) Holick CN, Michaud DS, Leitzmann MF, Willett WC, Giovannucci E: “Aspirin use and lung cancer in men”, Br J Cancer., 89(9):1705-1708, 2003 (PubMed).
16. Henderson N (Aspirin Foundation): “100 years of aspirin“.
17. (α) Griffiths R: “The discovery of Aspirin”", American Philatelist (Augoust 2003) (αρχείο PDF, 2,01 MB). (β) Pai-Dhungat JV, Parikh F: “Medical Philately (Medical Theme on Stamps): AMAZING ASPIRIN”, (αρχείο PDF, 800 KB).
Επιμέλεια σελίδας:
Θανάσης Βαλαβανίδης, Καθηγητής – Κων/νος Ευσταθίου, Καθηγητής
Αποποίηση ευθυνών: Έχει καταβληθεί κάθε προσπάθεια για να εξασφαλισθεί η ορθότητα των πληροφοριών που περιλαμβάνονται σε αυτή τη σελίδα, ωστόσο ο έχων την επιμέλεια της σελίδας αυτής και το Τμήμα Χημείας δεν αναλαμβάνουν τη νομική ευθύνη για τυχόν σφάλματα, παραλείψεις ή ανακριβείς πληροφορίες. Επιπλέον, το Τμήμα Χημείας δεν εγγυάται την ορθότητα των αναφερόμενων σε εξωτερικές ιστοσελίδες, ούτε η αναφορά μέσω συνδέσμων (links) στις ιστοσελίδες αυτές, υποδηλώνει ότι το Τμήμα Χημείας επικυρώνει ή καθ’ οιονδήποτε τρόπο αποδέχεται το περιεχόμενό τους.
Read more: http://enallaktikidrasi.com/2013/06/itia-i-fysiki-aspirin/#ixzz2YGBQxB9r